Covid-19: La ivermectina no parece recomendable en dosis seguras, aunque ya se use ampliamente en Latinoamérica

Francisco López-Muñoz, Universidad Camilo José Cela y Jose Antonio Guerra Guirao, Universidad Complutense de Madrid

Cuando en abril del año pasado la primera ola de la pandemia de la covid-19 estaba en su máximo auge, surgió cierta polémica con un fármaco antiparasitario: la ivermectina. Todo partió de un estudio preliminar, realizado en Australia en líneas celulares y con dosis muy altas del fármaco, que generó unas enormes expectativas en el tratamiento de esta enfermedad. Así, el medicamento fue postulado como una posible opción, barata y segura, frente al virus SARS-CoV-2.

Otro estudio preliminar, esta vez en humanos y realizado en Bangladesh, obtuvo datos de “curación” del 98 % de los pacientes que recibieron la combinación de ivermectina y el antibiótico doxiciclina. Todo ello condujo a que algunos países, sobre todo latinoamericanos, como Perú y Bolivia, incluyeran el antiparasitario en sus guías de tratamiento de la covid-19.

Sin embargo, poco tiempo después, investigadores de distintos laboratorios comenzaron a cuestionar todas estas aportaciones. Advirtieron de que las dosis empleadas en el ensayo australiano eran de difícil extrapolación al ser humano. No obstante, la ivermectina sigue siendo un fármaco ampliamente utilizado en Latinoamérica como tratamiento preventivo para la covid-19, a pesar de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) no recomienda su uso para prevenir la infección por coronavirus.

¿Qué es la ivermectina?

La ivermectina es un fármaco antiparasitario desarrollado durante la década de 1970 tras una asociación entre el instituto Kitasato, en Japón, y la compañía farmacéutica Merck. Este agente mostró un amplio espectro de acción contra parásitos internos y externos, mejoraba la salud de los animales y, por tanto, aumentaba la productividad.

Estos resultados convirtieron rápidamente a la ivermectina en un fármaco de gran éxito en el ámbito veterinario.

Durante esa década, la oncocercosis, conocida vulgarmente como ceguera de los ríos y causada por el nematodo Onchocerca volvulus, constituía un reto sanitario, pues muchas áreas rurales estaban muy afectadas. Tras comercializarse la ivermectina, se observó que el parásito prácticamente desaparecía en las áreas donde se usaba el nuevo fármaco, lo que aceleró su desarrollo en humanos. Esto supuso la aprobación de la ivermectina por las autoridades reguladoras francesas a principios de la década de 1980.

La ivermectina es un agente que altera el sistema neuromuscular del parásito al aumentar la permeabilidad de la membrana. Esto incrementa la cantidad de canales de cloro y facilita la acción del neurotrasmisor GABA.

En Estados Unidos la ivermectina está autorizada para el tratamiento de la oncocercosis y para la infección por el nematodo Strongyloides stercoralis. En Australia, para el tratamiento de la sarna costrosa severa. En Europa también se comercializa para la filariasis linfática y la sarna. En España está indicada únicamente para tratar las lesiones inflamatorias de la rosácea en pacientes adultos.

¿Cómo actuaría la ivermectina frente al virus SARS-CoV-2?

La ivermectina, in vitro, inhibe a las proteínas importinas, cuya función es reconocer señales de localización nuclear de proteínas virales y promover su replicación. Se ha demostrado que el fármaco posee un efecto inhibitorio en el ingreso al núcleo y en la replicación viral de los virus VIH-1, DENV2 y otros flavivirus (Figura).

Estudios in vitro también confirmaron que la ivermectina, administrada en concentración de 5 μM, reducía 5 000 veces los niveles de ARN del SARS-CoV-2. Sin embargo, la concentración inhibitoria máxima media (IC50) para el virus era 35 veces mayor que la concentración plasmática máxima. Esto hizo perder la esperanza para su uso frente al coronavirus y no se realizaron posteriores estudios. Si se quisiera alcanzar la IC50 a nivel pulmonar, se tendría que utilizar más de 25 veces la dosis aprobada semanalmente.

Esto, junto con su efecto antiinflamatorio a nivel local y sistémico, podría soportar su actividad frente a este y otros virus. Su mecanismo de acción antiinflamatorio es desconocido, aunque parece que reduce la producción de algunas interleucinas proinflamatorias, entre otros eventos.

¿Cuál es el nivel de evidencia clínica de la ivermectina en la covid-19?

Hasta este momento, la evidencia clínica de la eficacia de ivermectina en la covid-19 sigue siendo muy limitada. A nivel mundial se están realizando 57 ensayos clínicos, registrados en la base de datos clinicaltrials.gov, en los que se estudia el papel de la ivermectina. Para ello se utilizan diversos regímenes terapéuticos.

Ocho de ellos ya han finalizado, pero solo se han reportado resultados del estudio NCT04646109, llevado a cabo en Turquía. En este ensayo se administró ivermectina, a dosis de 200 μg/kg/día, a pacientes con covid-19 leve o moderada. El informe preliminar no obtuvo resultados estadísticamente significativos.

En España se están realizando 6 ensayos clínicos que evalúan la eficacia de la ivermectina en pacientes con covid-19 leve o moderada.

Un reciente metaanálisis que incluye 11 ensayos controlados con el medicamento concluyó que, a pesar de existir alguna evidencia de que la ivermectina puede ser efectiva en reducir las muertes por covid-19, los estudios son muy dispares, presentan muchas limitaciones, y no es posible establecer una conclusión definitiva.

Algunos comentarios sobre la seguridad de ivermectina

Para poner en perspectiva el tema de la seguridad basta con un ejemplo. La concentración máxima alcanzada en la sangre después de una dosis oral única de 200 μg/kg de ivermectina (la dosis habitual para su indicación en la ceguera de los ríos) es de 40 ng/ml. Pero si consideramos que 2,8 micromolar es el equivalente a 2 450 ng/ml, estamos hablando de una concentración 60 veces mayor que la máxima concentración alcanzada tras las dosis habituales o de 10 veces la concentración máxima observada en el estudio de dosis altas.

Por otro lado, la ivermectina posee afinidad por los canales de cloro glutamato dependientes, que solo están presentes en invertebrados. Los mamíferos solo expresan un canal similar, que podría reaccionar de forma cruzada con la ivermectina, los canales de cloro GABA dependientes. Pero estos canales solo se expresan en el sistema nervioso central y están protegidos por la barrera hematoencefálica, un sistema de protección que mantiene potenciales tóxicos fuera de nuestro sistema nervioso.

La evidencia disponible sobre la seguridad de la ivermectina en dosis elevadas es muy limitada, e incluso existe menos evidencia de su seguridad cuando se emplea en pacientes con covid-19, que tienden a presentar estados proinflamatorios. Esta situación podría aumentar la penetración de la ivermectina en el sistema nervioso central, con consecuencias desconocidas.

Dosis masivas de ivermectina podrían aumentar el riesgo de efectos adversos como náuseas, mareos, inmunosupresión, dolor abdominal, fiebre, taquicardia, etc.

Otros problemas potenciales incluyen interacciones medicamentosas con algunos antivirales administrados a pacientes con covid-19, como el ritonavir, que pueden aumentar aún más los niveles plasmáticos de ivermectina, o con fármacos tan habitualmente consumidos como las benzodiazepinas.

Finalmente, se han descrito casos de trastornos neurológicos severos después del tratamiento con ivermectina fuera de las áreas endémicas de oncocercosis.

Conclusión: prudencia y precaución

A pesar de que los datos disponibles no son excesivamente satisfactorios, algunos informes indican un exceso en el empleo de ivermectina, que puede asociarse a un uso indebido. En Perú, la venta de ivermectina ha crecido más de un 1 000 %.

Teniendo en cuenta que la ivermectina está ampliamente disponible como medicamento veterinario y asumiendo la percepción de que se trata de un fármaco con efectos beneficiosos para los pacientes con covid-19, es previsible que las formulaciones veterinarias se utilicen a gran escala y este uso, sin supervisión facultativa, podría ocasionar cuadros de sobredosis y otras prácticas nocivas. De hecho, la FDA norteamericana ya ha emitido una nota informativa sobre el uso de productos veterinarios con ivermectina.

Dada la ausencia de evidencia razonable de que la ivermectina posea una eficacia significativa frente al SARS-CoV-2, el análisis beneficio-riesgo dicta que debemos ser muy prudentes. Se hace preceptivo disponer de más datos clínicos e incrementar el número de ensayos para evaluar la eficacia de la ivermectina en pacientes con covid-19, así como su seguridad en este contexto, antes de generalizar su uso en esta población, como parece que ha sucedido en muchas regiones de Latinoamérica.