El problema de salud que causará 10 millones de muertes en 2050 si no lo remediamos

José Antonio Escudero, Universidad Complutense de Madrid

Dijo Pasteur que la suerte solo favorece a las mentes preparadas (le hasard ne favorise que les esprits préparés). Quizás por ello cuando, a la vuelta de vacaciones, Alexander Fleming se encontró que un hongo había contaminado sus cultivos de estafilococos, no se conformó sin más. En lugar de tirarlos a la papelera observó que, cerca del hongo, las colonias de estafilococos habían muerto.

Aquella observación dió pie al descubrimiento de la penicilina, que inauguró la era antibiótica. Y créanme si les digo que los que vivimos en esta era somos unos privilegiados en la historia de nuestra especie.

Los antibióticos son sustancias con la extraordinaria capacidad de matar bacterias sin hacer daño al paciente que sufre la infección. Son, probablemente, junto con las vacunas, uno de los avances científicos más importantes en medicina.

Las bacterias volverán a ser la primera causa de muerte para la humanidad

Antes de la era antibiótica, las infecciones bacterianas constituían la primera causa de muerte en el planeta. Por eso enfermedades como la peste, la tuberculosis, la lepra o el cólera son parte inherente de nuestra historia. Esto pareció llegar a su fin cuando los antibióticos irrumpieron en escena.

Pero no era tan sencillo. El primero en advertirlo fue el propio Fleming. En 1945, en su discurso de obtención del premio Nobel, alertó de que el mal uso de estas moléculas podía seleccionar bacterias resistentes. Sin embargo, durante las primeras décadas de la era antibiótica se encontraron multitud de moléculas nuevas y los tratamientos funcionaban sin problemas. Así que los antibióticos se usaron de manera despreocupada y en cantidades masivas.

Hoy la cosa ha cambiado bastante. Hace décadas que no encontramos antibióticos nuevos y las bacterias multirresistentes (que resisten a varias familias de antibióticos diferentes) son el pan nuestro de cada día en los hospitales. De hecho, en 2014 se calculó que la resistencia a antibióticos causaba 700 000 muertes al año y que ese número se convertiría en 10 millones de muertes cada año en 2050.

Si no conseguimos frenar la resistencia, las bacterias volverán a ser la primera causa de muerte para la humanidad, y también se cumplirá la predicción de Louis Pasteur de que los microbios tendrán la última palabra (Messieurs, c’est les microbes qui auront le dernier mot).

El error de infravalorar a las bacterias

¿Cómo es que no supimos predecir la aparición de la multirresistencia y la pérdida de eficacia de nuestros tratamientos? Pues, fundamentalmente, porque infravaloramos la capacidad de evolucionar que tienen las bacterias.

Lejos del modelo sencillo de mutación y selección que creímos a principios del siglo XX que regía la aparición de resistencias, las bacterias tienen múltiples estrategias muchísimo más potentes para superar situaciones adversas.

Una de ellas es la transferencia horizontal de genes, que hace que bacterias de especies diferentes intercambien ADN que les pueda resultar útil. Esto conecta a cualquier bacteria que se enfrenta a una amenaza (como por ejemplo las de nuestros hospitales cuando son tratadas con antibióticos) con soluciones que se han originado en otros microorganismos de cualquier otro punto del planeta.

La otra estrategia que no supimos predecir es la existencia de un acelerador evolutivo en bacterias llamado integrón. El integrón es una plataforma genética que permite a las bacterias captar genes que aportan nuevas funciones, actuando como memorias que almacenan funciones que son útiles para la bacteria. Una de las claves del integrón es que los genes que fueron útiles en un momento dado pero ya no lo son tanto se expresan muy poco. Es decir, que suponen un gasto energético bajo para la bacteria.

Esto es fundamental porque una de las causas por las que creímos que las bacterias nunca serían multirresistentes es que pensamos que la resistencia conllevaría un coste energético alto. El integrón lo soluciona expresando poco los genes que no le interesan.

Sin embargo esta situación no es estática: si la bacteria sufre el ataque de los antibióticos, el integrón se activa y reordena sus genes para dar con el gen de resistencia al antibiótico que ahora va a matarla.

En definitiva, el integrón es como una memoria bacteriana que permite aprender nuevas funciones, disminuir el gasto energético cuando estas funciones no se usan, y recordarlas cuando vuelven a ser necesarias.

Esto nos llevó a postular la teoría de que el integrón aporta a la bacteria adaptación bajo demanda.

El integrón en acción

En nuestro último trabajo, investigadores de las universidades de Oxford y Complutense de Madrid hemos podido ver al integrón en acción y confirmar esta teoría. Para ello hemos construido dos integrones que son casi idénticos en la bacteria patógena Pseudomonas aeruginosa (una bacteria que produce infecciones respiratorias).

Ambos integrones tienen tres genes de resistencia en el mismo orden, de manera que el último gen no confiere resistencia a gentamicina porque se expresa poco (pero si lo colocáramos en primera posición del integrón este gen sí conferiría resistencia). La única diferencia entre ambos integrones es que en uno de ellos no funciona la integrasa. La integrasa es precisamente la proteína que se encarga de captar y reordenar los genes del integrón.

Usando dos bacterias idénticas salvo por el gen de la integrasa –en una el integrón funciona y en la otra no– se puede comparar la capacidad de desarrollar resistencias que aporta un integrón.

Para ello, en el laboratorio forzamos múltiples poblaciones de estas dos bacterias a crecer en concentraciones cada vez mayores de este antibiótico. Así, podemos valorar su capacidad de adaptación midiendo el número de poblaciones que sobreviven y el de poblaciones que se extinguen cuando la concentración del antibiótico aumenta.

Además, hemos secuenciado los genomas de las poblaciones a concentraciones bajas de antibiótico y a concentraciones muy elevadas.

Lo que nuestros experimentos demuestran claramente es que cuando el integrón funciona permite la supervivencia de más poblaciones a concentraciones altas de antibiótico que cuando no funciona. La secuenciación ha demostrado que al principio de esta carrera evolutiva el integrón recoloca al azar sus genes de resistencia generando variabilidad genética muy rápido. Y sobre esta variabilidad puede actuar la selección por el antibiótico.

Esto es clave a concentraciones mayores en las que encontramos exclusivamente bacterias que han movido el gen de resistencia a gentamicina a primera posición del integrón y han conseguido así aumentar su resistencia.

En el futuro, nuestra investigación ayudará a diseñar intervenciones que disminuyan la resistencia y nos ayuden a frenar esta pandemia silenciosa.